viernes, enero 21, 2022
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Ingenieros idean una forma de activar selectivamente las terapias de ARN en las células humanas

Investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) y de la Universidad de Harvard, en Estados Unidos, han diseñado una forma de activar selectivamente las terapias génicas en las células objetivo, incluidas las humanas. Su tecnología puede detectar secuencias específicas de ARN mensajero en las células, y esa detección desencadena la producción de una proteína específica a partir de un transgén, o gen artificial, según publican en la revista ‘Nature Biotechnology’.

Dado que los transgenes pueden tener efectos negativos e incluso peligrosos cuando se expresan en las células equivocadas, los investigadores querían encontrar una forma de reducir los efectos no deseados de las terapias génicas. Una forma de distinguir los distintos tipos de células es leer las secuencias de ARN de su interior, que difieren de un tejido a otro.

Al encontrar una forma de producir transgenes sólo después de “leer” secuencias específicas de ARN dentro de las células, los investigadores desarrollaron una tecnología que podría afinar las terapias génicas en aplicaciones que van desde la medicina regenerativa hasta el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, los investigadores podrían crear nuevas terapias para destruir tumores diseñando su sistema para identificar las células cancerosas y producir una proteína tóxica justo dentro de esas células, matándolas en el proceso.

“Esto aporta un nuevo circuito de control al campo emergente de la terapia de ARN, abriendo la siguiente generación de terapias de ARN que podrían diseñarse para activarse sólo de forma específica para una célula o un tejido”, afirma James Collins, catedrático Termeer de Ingeniería y Ciencias Médicas del Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas (IMES) del MIT y del Departamento de Ingeniería Biológica, y autor principal del estudio.

Este enfoque tan específico, que se basa en un elemento genético utilizado por los virus para controlar la traducción de genes en las células huésped, podría ayudar a evitar algunos de los efectos secundarios de las terapias que afectan a todo el organismo, afirman los investigadores.

Las moléculas de ARN mensajero (ARNm) son secuencias de ARN que codifican las instrucciones para construir una determinada proteína. Hace varios años, Collins y sus colegas desarrollaron una forma de utilizar la detección de ARN como disparador para estimular a las células a producir una proteína específica en las células bacterianas. Este sistema funciona mediante la introducción de una molécula de ARN llamada “puntera”, que se une al sitio de unión al ribosoma de una molécula de ARNm que codifica una proteína específica. (El ribosoma es el lugar donde se ensamblan las proteínas a partir de las instrucciones del ARNm). Esta unión impide que el ARNm se traduzca en proteína, porque no puede unirse al ribosoma.

La punta de ARN también contiene una secuencia que puede unirse a otra secuencia de ARNm que sirve de activador. Si se detecta esta secuencia de ARNm objetivo, el asidero libera su agarre y el ARNm que había sido bloqueado se traduce en proteína. Este ARNm puede codificar cualquier gen, como una molécula reportera fluorescente. Esa señal fluorescente ofrece a los investigadores una forma de visualizar si se ha detectado la secuencia de ARNm objetivo.

En el nuevo estudio, los investigadores se propusieron crear un sistema similar que pudiera utilizarse en células eucariotas (no bacterianas), incluidas las humanas. Dado que la traducción de los genes es más compleja en las células eucariotas, los componentes genéticos que utilizaron en las bacterias no podían importarse a las células humanas. En su lugar, los investigadores aprovecharon un sistema que los virus utilizan para secuestrar células eucariotas y traducir sus propios genes virales. Este sistema consiste en unas moléculas de ARN denominadas sitios de entrada al ribosoma interno (IRES), que pueden reclutar ribosomas e iniciar la traducción del ARN a proteínas.

“Se trata de complicados pliegues de ARN que los virus han desarrollado para secuestrar a los ribosomas porque los virus necesitan encontrar alguna forma de expresar proteínas”, explica Evan Zhao, investigador del Instituto Wyss de Ingeniería Inspirada en la Biología de la Universidad de Harvard.

Los investigadores empezaron con IRES naturales de diferentes tipos de virus y los modificaron para incluir una secuencia que se une a un ARNm desencadenante. Cuando el IRES modificado se inserta en una célula humana delante de un transgén de salida, bloquea la traducción de ese gen a menos que se detecte el ARNm desencadenante dentro de la célula. El desencadenante hace que el IRES se recupere y permita que el gen se traduzca en proteína.

Los investigadores utilizaron esta técnica para desarrollar punteros que pudieran detectar una variedad de desencadenantes diferentes dentro de células humanas y de levadura. En primer lugar, demostraron que podían detectar el ARNm que codifica los genes virales del virus del Zika y del virus SARS-CoV-2. Una posible aplicación de esto podría ser el diseño de células T que detecten y respondan al ARNm viral durante la infección, dicen los investigadores.

También diseñaron moléculas de punta que pueden detectar ARNm de proteínas que se producen de forma natural en las células humanas, lo que podría ayudar a revelar estados celulares como el estrés. Por ejemplo, demostraron que podían detectar la expresión de las proteínas de choque térmico, que las células producen cuando se exponen a altas temperaturas.

Por último, los investigadores demostraron que podían identificar las células cancerosas mediante la ingeniería de punteros que detectan el ARNm de la tirosinasa, una enzima que produce un exceso de melanina en las células de melanoma. Este tipo de orientación podría permitir a los investigadores desarrollar terapias que desencadenen la producción de una proteína que inicie la muerte celular cuando se detecten proteínas cancerígenas en una célula.

“La idea es que se pueda dirigir a cualquier firma única de ARN y administrar una terapia –dice Angelo Mao, postdoctoral del MIT y becario tecnológico del Instituto Wyss–. Esto podría ser una forma de limitar la expresión de la biomolécula a sus células o tejidos objetivo”.

Todos los estudios realizados en este trabajo se llevaron a cabo en células cultivadas en una placa de laboratorio. Los investigadores trabajan ahora en estrategias de administración que permitan que los componentes de ARN del sistema lleguen a las células objetivo en modelos animales.

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